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蛋白质结构见解为改善心脏病的治疗方法指明了道路

由ASU分子科学学院(SMS)助理教授刘和生物设计研究所应用结构发现中心组成的一个团队今天在《分子细胞》上发表了一篇论文,该论文为改善心脏病的治疗方法提供了有希望的细节。

心脏疾病是全球第一大杀手,根据美国疾病控制中心(CDC)的数据,在美国,心脏疾病每37秒杀死一名人。

考虑到这一点,研究小组(*详情请参见下文)决定使用冷冻电子显微镜(EM)进行结构和功能研究,以捕获前所未有的涉及β1-肾上腺素能受体(β1-AR)的详细构象变化。与Gs蛋白复合。β1-肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。GPCR是人类基因组中最大的膜蛋白类别。

β1-ARs主要在成人的心脏中表达,并作为心脏功能的主要调节剂。活化的受体触发Gs-蛋白偶联并增加心脏3′-5′-环一磷酸腺苷(或简称cAMP)水平。这些分子事件在生理上表现为心率增加,传导增加,房室结内难治性降低,收缩力增加和心输出量增加。

β1-ARs的下调被认为是大多数心力衰竭病例的原因,这是全球范围内发病率的主要原因之一。β受体阻滞剂是β1-ARs的抑制剂,用于治疗高血压和心力衰竭,控制异常的心律,并预防心肌梗塞。

“在此分子细胞论文中,我们采用了冷冻电子显微镜和信号传导技术研究了β1-AR催化Gs活化导致鸟嘌呤-核苷酸交换的分子机理”,刘炜说。

“我们已经捕获了前所未有的有关异丙肾上腺素结合的β1-AR活化Gs期间构象变化的细节。活化的β1-AR充当Gs的鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GEF),使GDP结合变形并导致C末端的α5-螺旋倾斜,并导致Gs的α螺旋结构域远离其Ras样结构域旋转,” SMS和应用设计发现生物设计中心助理研究员Lan Zhu解释说。本文的四位共同第一作者。

其他第一作者包括康奈尔大学的苏敏飞,洛克菲勒大学的张一笑和斯隆·凯特琳纪念癌症中心的Navid Paknejad。

Liu解释说:“肾上腺素能受体复合物与效应G蛋白的这种结构揭示了参与受体激活的蛋白质-蛋白质相互作用域中的分子细节。”“这些信息有助于设计针对心脏病的新型精密疗法,心脏病是发达国家死亡的主要原因之一。”

在过去的几年中,特别是单粒子低温电子显微镜(cryo-EM)引发了结构生物学的一场革命,并已成为一门新兴的学科。Cryo-EM使研究人员可以研究仅在几年前才无法访问的生物结构,而现在,它可以非常详细地揭示前所未有的复杂性。

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